مقدمة:
مرحبًا بكم في بودكاست "Where Cures Begin" التابع لمعهد Salk. حيث يتحدث العلماء عن اكتشافات غير مسبوقة مع مضيفيك ، ألي أكمل ومعرض بريتاني.
معرض بريتاني:
أنا هنا اليوم مع ديمتري ليومكيس. وهو أستاذ مساعد في مختبر علم الوراثة ، حيث يستخدم تقنيات تصوير عالية القدرة لتحديد بنية الجزيئات الدقيقة. إن فهم شكل هذه التجمعات من الذرات يمكن أن يكشف عن الخلل الوظيفي الذي يؤدي إلى المرض. البروفيسور ليومكيس ، أهلا بك في حيث يبدأ العلاج.
ديمتري ليومكيس:
مرحبا بريتاني. شكرا جزيلا لك على استضافتي.
معرض بريتاني:
شكرًا لك على انضمامك إلينا اليوم ولديك نوعًا ما للبدء ، من أين أنت في الأصل؟
ديمتري ليومكيس:
انا من ريجا. إنها مدينة ريجا في ما يعرف الآن بلاتفيا. اعتادت أن تكون [جزءًا من] الاتحاد السوفيتي. انتقلنا من لاتفيا قبل شهر واحد من الانهيار وذهبنا إلى منطقة الخليج. كان عمري ست سنوات فقط في ذلك الوقت. والدي فيزيائي ومثل العديد من الأشخاص الآخرين من الاتحاد السوفيتي السابق الذين لديهم خلفية في الفيزياء والرياضيات ، تم تجنيدهم بشكل كبير في الولايات المتحدة وأوروبا الغربية ودول أخرى. وهكذا في ذلك الوقت في منطقة الخليج ، كان هناك تطور سريع في صناعة التكنولوجيا الفائقة. وكان والدي أحد هؤلاء [الأشخاص] الذين تم تجنيدهم.
معرض بريتاني:
عندما تكون قادمًا من الاتحاد السوفيتي إلى منطقة الخليج ، يمكنني أن أتخيل أن هذا كان تغييرًا جذريًا للغاية بالنسبة لك عندما كنت طفلاً صغيرًا. هل واجهت أي تحديات عندما وصلت إلى كاليفورنيا لأول مرة؟
ديمتري ليومكيس:
نعم ، كان هناك بالتأكيد بعض التحديات عندما وصلت. لم أكن أعرف اللغة واستغرق الأمر بضعة أشهر لتعلم اللغة. يكون الأمر أبسط قليلاً عندما تكون طفلاً ، لكن الأمر استغرق مني بضعة أشهر لتعلم اللغة. وبعد ذلك ، ما أتذكره باعتزاز هو أن التفاعلات الاجتماعية كانت صعبة للغاية ومربكة بعض الشيء لأنني لم أكن أعرف كيف أعبر عن نفسي عندما ذهبت إلى المدرسة ولم يفهمني الأطفال. وفي الواقع ، كان أحد أعز أصدقائي ، أفضل أصدقائي حتى يومنا هذا ، هو نوعًا ما أرشدني طوال هذه العملية برمتها وساعدني قليلاً في تلك الأشهر القليلة الأولى. حتى يومنا هذا ، نضحك على ذلك.
معرض بريتاني:
ذلك رائع. ويا له من صديق جيد لأنني متأكد من أنها كانت صدمة ثقافية. كان والدك حينها يعمل في العلوم أو كمهندس في العلوم؟
ديمتري ليومكيس:
كان أكثر من مهندس. كان يعمل في البحث الأكاديمي في الاتحاد السوفيتي قبل وقت قصير جدًا من الانهيار. بدأ الكثير من هذه الوظائف في الاختفاء. بعد ذلك ، عندما انتقل والدي إلى منطقة الخليج ، بدأ العمل كمهندس في هذه الصناعة. وقد أعطانا حياة جديدة وفرصة جديدة هنا.
معرض بريتاني:
وهل كان لديك اهتمام بالهندسة في أي وقت أو متى أصبحت مهتمًا حقًا بالعلوم؟
ديمتري ليومكيس:
كان لدي الكثير من الاهتمامات عندما كنت أكبر [ضحك].
معرض بريتاني:
نعم؟ [يضحك].
ديمتري ليومكيس:
مررت بالعديد من الأفكار المختلفة فيما يتعلق بما سأفعله في مهنتي. جاء شغفي الحقيقي بالعلوم في الكلية عندما بدأت العمل بالفعل في معمل أبحاث ، وذلك عندما أصبحت مهتمًا حقًا. على مدار السنة الثانية ، كانت السنة الأولى والثانية عندما أصبحت مهتمًا حقًا بالكيمياء. هناك الآلاف والآلاف من ردود الفعل المختلفة والعديد من الطرق الممكنة للوصول إلى نتيجة. وفكرة تطوير طريقك نحو الوصول إلى هذا الجزيء المعقد كانت جذابة حقًا بالنسبة لي.
معرض بريتاني:
أعتقد أن هذا مثير للاهتمام حقًا لأنه لا يدرس كل يوم شيئًا بشغف لا يستطيع رؤيته.
ديمتري ليومكيس:
يمين. أنا موافق. بدأ اهتمامي بالكيمياء ، ولكن بعد فترة وجيزة أصبحت مهتمًا حقًا بكيمياء البروتين أو بنية البروتين على وجه التحديد ، وهو مجال نشير إليه بالبيولوجيا الهيكلية. تتكون البروتينات من الأحماض الأمينية ، سلاسل طويلة من الأحماض الأمينية. وتنطوي إلى أشكال معقدة ثلاثية الأبعاد وتحكم وظيفتها تفاعلات كيميائية محددة ، على سبيل المثال ، داخل الموقع النشط للإنزيم. وهذا في الواقع مجال أستمر في دراسته والعمل فيه حتى يومنا هذا ، والذي لا يزال يسحرني.
معرض بريتاني:
تمام. وعندما تقول إنك تدرس كيفية تجميع البروتينات ، ما هي التقنيات التي تستخدمها لدراسة ذلك؟
ديمتري ليومكيس:
نستخدم تقنية تسمى المجهر الإلكتروني بالتبريد.
التعليق الصوتي:
يستخدم المجهر الإلكتروني بالتبريد المعروف أيضًا باسم cryo-EM عينات مجمدة ، ومن هنا جاءت كلمة cryo ، وأشعة إلكترونية ألطف من المجهر الإلكتروني التقليدي لفحص العينات البيولوجية.
ديمتري ليومكيس:
نحن نطبق بشكل روتيني المجهر الإلكتروني المبرد لتحديد بنية البروتينات وتجمعات البروتين. إنها تقنية مجهرية تستخدم إلكترونات عالية الطاقة لتصوير الأشياء بتكبير عالي جدًا. بشكل نموذجي ، ذري أو قريب من المستوى الذري.
معرض بريتاني:
أوه ، واو. إذن أنت في الواقع قادر على رؤية هذه التجمعات الصغيرة.
ديمتري ليومكيس:
نعم بالتأكيد. نعم بالتاكيد. ويمكن أن يكون القرار أو يقترب من القرار على المستوى الذري. في الواقع ، كان هناك عدد قليل من الأوراق والمخطوطات والمطبوعات المسبقة ، التي ظهرت على bioRxiv قبل بضعة أشهر فقط ، والتي تُظهر أنه يمكنك استخدام تقنيات cryo-EM لتصوير البروتينات بدقة ذرية حقيقية.
معرض بريتاني:
تمام. لذا يمكنك استخدام تقنية التصوير هذه لفهم بنية هذه الجزيئات ، ولكن كيف يساعدك فهم البنية في فك تشفير الوظيفة؟
ديمتري ليومكيس:
حسنًا، الرؤية هي التصديق [تضحك]. الصورة تساوي ألف كلمة. وسأعطيكم مثالًا واحدًا من عملنا الأخير حيث استخدمنا تقنية cryo-EM لتصور كيفية تفاعل فئة معينة من الجزيئات الصغيرة مع مجموعة البروتين التي نهتم بها والارتباط بها. لقد وجدنا أن هذه الجزيئات الصغيرة ترتبط بطريقة مختلفة تمامًا عما توقعنا سابقًا. لم تكن هناك طريقة للتنبؤ بهذا باستخدام أي تقنيات أخرى. لذلك كان علينا أن نحصل على صورة، تمثيل مباشر ثلاثي الأبعاد، لكي نفهم حقًا ونحصل على لحظة "آها".
معرض بريتاني:
كيف كانت المرة الأولى التي استخدمت فيها تقنية cryo-EM لتصور هيكل كنت تدرسه؟
ديمتري ليومكيس:
أوه ، إنه لأمر مدهش. هذا أحد أروع الأجزاء في هذا المجال هو أنه يمكنك تنقية البروتين أو البروتين الذي يبلغ حجمه نانومتر. يمكنك تنقيتها ووضعها على شبكة دعم بثلاثة ملليمترات ، ووضعها في المجهر الإلكتروني ثم الخروج بصور لهذه التجمعات التي يمكن أن تؤدي إلى تمثيلات ثلاثية الأبعاد مفيدة للغاية.
معرض بريتاني:
لذا أتيت إلى جامعة كاليفورنيا للدراسة الجامعية ، وذهبت إلى كلية الدراسات العليا في سكريبس ، ثم بدأت مسيرتك الأكاديمية كزميل في سالك. ما الذي جعلك ترغب في البقاء في Salk وتصبح أستاذًا مساعدًا؟
ديمتري ليومكيس:
سالك مكان مثير جدا للاهتمام. إنه مكان ملهم للغاية. كل واحد من زملائي هو قائد في مجالات تخصصه. الناس هنا هم بالفعل من أفضل العلماء في العالم وهم يلهمونك بشكل يومي.
معرض بريتاني:
هل تمكنت من التعاون مع أشخاص خارج مجال عملك في Salk؟
ديمتري ليومكيس:
نعم. Salk هو أحد تلك الأماكن المثيرة للاهتمام حيث يتمتع كل أعضاء هيئة التدريس من ناحية بجزيرة بحث فردية خاصة بهم ، ولكن من ناحية أخرى ، هناك ترابطات عميقة جدًا في الأفكار بين المختبرات المختلفة. وهكذا ، هناك الكثير من الفرص لإقامة روابط علمية وإقامة علاقات تعاون بين المختبرات المختلفة بناءً على الاهتمامات المشتركة.
معرض بريتاني:
وأثناء وجودك في Salk ، تضمنت العديد من اكتشافاتك تصوير بنى دقيقة تساعد في إصابة الخلايا بفيروس نقص المناعة البشرية. ما الذي يثير اهتمامك حقًا بشأن فيروس نقص المناعة البشرية وكيف يمكن أن يساعد تصوير هذه الهياكل في تطوير العلاج؟
ديمتري ليومكيس:
فيروس نقص المناعة البشرية هو أحد أكثر الفيروسات التي عرفناها تعقيدًا. أحد الأشياء التي قمنا بها هو استخدام cryo-EM لتصوير مجموعات البروتين المسؤولة بشكل مباشر عن إنشاء عدوى فيروسية دائمة في خلية مستهدفة محددة. وصفنا كيف يتم تجميع هذه المجموعات معًا ، وكيف تبدو وكيف تعمل على المستوى الذري. لكن المهم هو أن هذه التجمعات هي أيضًا أهداف مباشرة لواحدة من أهم فئات الأدوية المستخدمة في العلاج المضاد للفيروسات القهقرية لعلاج المرضى.
معرض بريتاني:
هل كانت هذه الأدوية مستخدمة لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية ولم نكن نعرف كيف كانت تعمل بشكل كامل على المستوى الجزيئي؟
ديمتري ليومكيس:
نعم. لذا فإن هذه الأدوية مستخدمة منذ حوالي عام 2007 وبعض من أحدث جيل منها مستخدمة [منذ] حوالي سبع سنوات حتى الآن. لقد تمت الموافقة عليها من قبل ادارة الاغذية والعقاقير. نحن نعمل مع فريق من المحققين في المعاهد الوطنية للصحة لتطوير نوع من أدوية الجيل الثالث التي ستكون فعالة وقوية ضد الفيروس عندما يطور المقاومة. وما وجدناه في هذه الورقة البحثية الأخيرة هو أن هذه المركبات ترتبط بطريقة مختلفة تمامًا عما توقعناه سابقًا. وهذا له آثار مهمة لأنه من أجل فهم كيفية ارتباط هذه الأدوية ، وكيفية صنع مركبات أفضل وفهم كيف يطور الفيروس المقاومة ، عليك حقًا أن تعرف على المستوى الذري المفصل كيف ترتبط هذه المركبات وكيف تتفاعل مع مجموعات البروتين هذه .
معرض بريتاني:
منذ جائحة الفيروس التاجي ، هل قمت بدمج أي بحث حول فيروس كورونا في عملك الخاص؟
ديمتري ليومكيس:
نعم. لدينا مشروع معين يجري في المختبر. ومرة أخرى ، يتعلق الأمر بفهم كيفية تجميع بروتين معين يمثل جزءًا من SARS-CoV-2 وتحديدًا كيفية ارتباطه بالآلات الخلوية واختطافها لتعزيز العدوى الفيروسية. ولذا ، ما نحاول فعله الآن هو تصوير هذا البروتين.
معرض بريتاني:
تمام. هل تعتقد أن هذا النوع من العمل يمكن أن يساعد في معرفة خيارات العلاج؟
ديمتري ليومكيس:
نعم بالتأكيد. يمكن أن يكون لفهم كيفية تفاعل البروتينات الفيروسية مع البروتينات المضيفة عواقب مهمة وآثارًا مهمة لأنه إذا كان بإمكانك فهم كيفية تفاعلها مع بعضها البعض ، فيمكنك عندئذٍ تطوير استراتيجيات علاجية تتداخل مع هذا التفاعل. وإذا كان هذا التفاعل ضروريًا للعدوى الفيروسية ، فإن التدخل في هذا التفاعل سيكون له بدوره فوائد علاجية.
معرض بريتاني:
لذلك يبدو الأمر كما لو كنت في الكلية عندما وقعت في حب العلم حقًا. قبل الالتحاق بالكلية ، ما الذي كنت تتخيله في المستقبل؟ هل فكرت يومًا في مهنة أخرى؟
ديمتري ليومكيس:
لطالما أحببت التعلم وأحببت دائمًا عملية التعلم والاكتشاف المحتمل. لذلك عندما بدأت [العمل في] العلوم ، كان ذلك اختيارًا مهنيًا منطقيًا جدًا بالنسبة لي لأنه في كل يوم تتعلم شيئًا جديدًا. لا تكتشف أشياء جديدة [تضحك]. نادرًا ما يحدث ذلك ، ولكن عندما يحدث ، يكون أمرًا مذهلاً. لكن في كل يوم تتعلم شيئًا جديدًا. كان العلم نوعًا ما - لقد كان اختيارًا طبيعيًا ولم أنظر إلى الوراء أبدًا.
معرض بريتاني:
ما هو الجزء المفضل لديك في كونك عالمًا؟
ديمتري ليومكيس:
إنها العملية وهي حقيقة أنني أتعلم شيئًا جديدًا كل يوم. كل يوم ، لدي القليل من الفهم الأفضل لجزء صغير من بحثنا أو بعض الجوانب الصغيرة للمشكلة. بمجرد أن تصل إلى هدف واحد ، يكون الهدف التالي قاب قوسين أو أدنى.
معرض بريتاني:
يبدو وكأنه نمو أكاديمي لا ينتهي. ما هي خطوتك التالية؟
ديمتري ليومكيس:
حسنًا ، هناك عدد من الجزيئات المهمة والعمليات المهمة في الخلية نود أن نفهمها على المستوى الجزيئي. لذلك ما نحاول القيام به الآن هو عزل وتنقية أنواع معينة من مجموعات البروتين المهمة ، ليس فقط في علم الفيروسات ، ولكن أيضًا لها آثار مهمة في السرطان حتى نتمكن من البدء في تصويرها باستخدام cryo-EM.
على المدى الطويل ، أريد أن أرى هذه الجزيئات في الخلايا. الآن ، كل ما نقوم به هو عزل هذه الجزيئات عن الخلايا. أريد أن أتخيلهم في الخلايا ، في بيئتهم الأصلية. أعتقد أن هذا هو الترتيب التالي من التعقيد الذي هو قاب قوسين أو أدنى والذي نود أن نفهمه.
معرض بريتاني:
شكرًا جزيلاً على انضمامك إلينا في البودكاست اليوم ، دكتور ليومكيس. كان من دواعي سروري التحدث معك والتعرف على عملك هنا في Salk.
ديمتري ليومكيس:
شكرا جزيلا لك بريتاني. لقد كان من دواعي سروري التحدث معك.
تنتهي:
انضم إلينا في المرة القادمة لمزيد من علوم سالك المتطورة. في Salk ، يعمل العلماء المشهورون عالميًا معًا لاستكشاف أفكار كبيرة وجريئة من السرطان إلى مرض الزهايمر والشيخوخة إلى تغير المناخ. برنامج Where Cures Begin من إنتاج مكتب الاتصالات التابع لمعهد Salk. لمعرفة المزيد حول البحث الذي تمت مناقشته اليوم ، قم بزيارة salk.edu/podcasts.