التعليق الصوتي: مرحبًا بكم في معهد سالك حيث يبدأ العلاج بودكاست ، حيث يتحدث العلماء عن اكتشافات الاختراق مع مضيفيك ألي أكمل ومعرض بريتاني.
آلي أكمل: كان أستاذ سالك توني هانتر عضوًا في هيئة التدريس بالمعهد لمدة 45 عامًا. وبصفته باحثًا في مجال السرطان ، فقد اشتهر باكتشافه عام 1979 لمفتاح جيني يمكنه ، عند قلبه ، تشغيل السرطان. منذ ذلك الحين ، فاز بكل جائزة تقريبًا لأبحاث السرطان ، ومع ذلك فهو لا يزال واحدًا من أكثر الأشخاص الواقعيين الذين قابلتهم على الإطلاق. إنه شخصية محبوبة في Salk ، وعادة ما يُرى مرتديًا الصنادل وأحد قمصانه المميزة. لقد شعرنا بسعادة غامرة لإتاحة الفرصة لنا للجلوس والتحدث مع الدكتور هانتر ، كرسي ريناتو دولبيكو في أبحاث السرطان ، حول فترة عمله الطويلة في مجال العلوم ، فأنت ترتدي قميصًا مثيرًا للاهتمام اليوم. يحتوي على سهم لأعلى والكلمات تتعاون وتتسارع. ماذا يعني ذالك؟
توني هنتر: هذا هو أحد قمصان الوقوف في وجه السرطان التي قدموها لنا في اجتماعات مختلفة لمحاولة تعزيز سرعة العثور على علاجات للسرطانات القاتلة.
آلي أكمل: أنت تمامًا جامع قمصان تي شيرت. هل هناك قصة وراء ذلك أم أنك تحب القمصان التي شيرت؟
توني هنتر: نعم ، لدي عدة مئات من القمصان ، عادة من الاجتماعات واحد أو اثنين من البائعين. أنا فقط أحب جمعهم نوعا ما. ومع ذلك ، لا تحب زوجتي أن أجمع الأشياء ، لأنها تعتقد أنها تشغل مساحة غير ضرورية في خزانة ملابسنا. نعم. لكن لدي قمصان من جميع اجتماعات Salk حيث صنعناها. ربما يكون هذا 40 أو 50 على مر السنين.
آلي أكمل: كيف أصبحت مهتمًا بالعلوم لأول مرة؟
توني هنتر: نعم. كان لدي مدرس في المدرسة الثانوية كان مؤثرًا جدًا.
آلي أكمل: ولم تكن العلوم الإنسانية مناسبة تمامًا؟
توني هنتر: اليونانية واللاتينية لم تروق لي كثيرًا. كان والدي طبيبًا في الطب وأعتقد أنه أثر في القرار ، بلا شك ، وجعلني مهتمًا بالبيولوجيا بشكل عام. الطب خاصة بسبب مهنته. نعم ، نتيجة لهذا المعلم ، مدرس الأحياء في العامين الماضيين في المدرسة ، انتهى بي المطاف في كامبريدج لقراءة العلوم الطبيعية. هذه مجموعة من العلوم ، ثم تخصصت في السنة الأخيرة في الكيمياء الحيوية. لم أكن أعرف حقًا ما الذي كنت سأفعله عندما تخرجت بدرجة البكالوريوس من كامبريدج ، واقترح أحدهم أن أتقدم بطلب للحصول على منحة دراسية في قسم الكيمياء الحيوية لإجراء دراسات عليا. بدأت كطالب دراسات عليا عام 1965.
توني هنتر: الخاص بي أولا الطبيعة تم نشر الورقة البحثية بينما كنت لا أزال طالبة دراسات عليا ، ولم أفكر مطلقًا في أنني ما زلت أمارس العلوم بعد 50 عامًا. يبدو أنه حدث فقط ويبدو أن الوقت قد مضى. أود أن أقول إن لديّ مهنة شبه عرضية.
آلي أكمل: انتهى بك الأمر إلى القدوم إلى سان دييغو عام 1971 وعملت في زمالة ما بعد الدكتوراه في سالك ، ثم عدت لفترة وجيزة إلى إنجلترا قبل أن تُعرض على أستاذ مساعد في المعهد. يجب أن يكون هذا مثيرًا للغاية.
توني هنتر: حسنًا ، لقد كنت محظوظًا لوجودي في المكان المناسب في الوقت المناسب. أعتقد أن العودة إلى هنا بشكل خاص في عام 1975 وضعني في منتصف ثورة مثيرة حقًا في بيولوجيا السرطان.
توني هنتر: كنت محظوظًا لأنني عثرت على فسفرة التيروزين ، لأنني كما قلت مرات عديدة ، كنت كسولًا جدًا بحيث لا يمكنني صنع محلول عازل جديد. أيضًا ، ظهر التيروزين بشكل غير متوقع ، لذلك هناك الكثير من الحظ في العلم. الناس يعتقدون أن كل شيء لديه أفكار جيدة. والأفكار الجيدة مهمة ، لكنها في بعض الأحيان ليست فكرة جيدة. لقد تعثرت عبرها ، وشريطة أن تتعرف على ماهيتها ، ثم توصلت إلى اكتشاف.
آلي أكمل: كان اكتشاف الدكتور هانتر الصدفي عام 1979 لمفتاح جيني يعمل على إيقاف تشغيل الجينات أو تشغيله ، بمثابة حجر الأساس لأبحاث السرطان. التبديل هو العملية التي يقوم من خلالها بروتين يسمى كيناز بربط مجموعة كيميائية فوسفاتية بحمض أميني يسمى التيروزين. غالبًا ما تؤدي الأعطال في المفتاح ، والتي تسمى فسفرة التيروزين ، إلى الإصابة بالسرطان. هنا ، يخبرنا الدكتور هانتر كيف حدث الاكتشاف.
توني هنتر: نعم ، لذلك كنا نعمل على فيروس ورم الحمض النووي الصغير هذا المسمى الفيروس التورامي. إنه ، كما يوحي الاسم ، يسبب أنواعًا متعددة من الأورام ، وخاصة في القوارض مثل الهامستر. كان ذلك في وقت متأخر من ليل 21 يونيو 1979 ...
توني هنتر: لقد كنت كسولًا جدًا بحيث لا يمكنني صنع محلول عازل جديد لفصل الأحماض الأمينية على طبق مغطى بمسحوق السليلوز. نعم ، بعد ذلك كنت أقوم بتجربة روتينية لمحاولة اكتشاف الحمض الأميني الذي تم فسفرته - تمت إضافة الفوسفات إليه ، واعتقدنا أنه سيكون إما سيرين أو ثريونين ، حيث كان هناك نوعان من الأحماض الأمينية التي تم الإبلاغ عنها على العديد من ، منذ سنوات عديدة منذ عشرينيات القرن الماضي لتكون البقايا الفسفورية في البروتينات.
توني هنتر: لقد أعددت التجربة حيث أخرجت بروتين T الأوسط المسمى إشعاعياً من الجل وعالجته بحمض قوي لتقطيعه إلى أحماض أمينية مفردة ثم فصلت هذه الأحماض الأمينية مع بعضها ... مختلطة في بعض الفوسفوسرين والفسفوتريونين ، أشكال الفسفرة من السيرين وثريونين.
توني هنتر: لذلك انتهيت من السباق. يستغرق ذلك حوالي 20 دقيقة. لقد قمت بتجفيف اللوحة لإخراج المخزن المؤقت منها ومن ثم للعثور على مكان النشاط الإشعاعي، قمت بوضع اللوحة على طبقة من فيلم الأشعة السينية، والتي تكتشف الأشعة السينية ولكن أيضًا تتحلل النصوص الإشعاعية. عدت في صباح اليوم التالي وقمت بتصوير فيلم الأشعة السينية، وكانت هناك بالفعل بقعة باهتة للغاية ولكنها حقيقية، لكنها لم تتداخل مع الفوسفوسرين أو الفوسفوثريونين. لذلك كان شيئًا جديدًا.
آلي أكمل: لذا ، إذا كنت ستستخدم محلولًا عازلًا جديدًا لتبدأ به ، مع درجة حموضة أعلى ، فربما لم تكتشف أبدًا فسفرة التيروزين؟
توني هنتر: لقد كان حظًا خالصًا ، صحيحًا ، لقد كنت كسولًا جدًا. أدى ذلك إلى فهم أن هذه هي الطريقة التي يصنع بها الفيروس الأورام.
آلي أكمل: إذن في أي وقت ... هل مررت بلحظة يوريكا؟
توني هنتر: لم تكن حقًا لحظة يوريكا. لقد كانت أوريكا شهرين ، على ما أعتقد. كان هناك الكثير من الإثارة على الأرض في الوقت الذي قدمنا فيه هذا في اجتماع المختبر ، كما تعلم ، كان الناس متحمسين للغاية.
آلي أكمل: تم التقليل من شأن الدكتور هانتر حول مدى ضخامة اكتشاف التيروزين فسفرة. أعطى التعرف عليه الباحثين آلية يمكن استهدافها بعقاقير مثل عقار جليفيك المضاد لسرطان الدم ، والذي تم تطويره في التسعينيات.
توني هنتر: استغرق الأمر بضع سنوات أخرى قبل أن ندرك أن هذا ينطبق أيضًا على سرطانات البشر ، لا سيما في ابيضاض الدم النقوي المزمن ، والذي يُطلق عليه عادةً CML ، والذي يحركه بروتين BCR ABL ، وهو التيروزين كيناز. لذلك كان هذا أول دليل على أن فسفرة التيروزين يمكن أن تلعب دورًا في سرطان الإنسان. وبعد ذلك ، تبين أن العديد من السرطانات البشرية الأخرى والجينات الورمية البشرية هي كينازات التيروزين. أدى ذلك بعد ذلك إلى الاهتمام باحتمالية استهداف كينازات التيروزين في سرطان الإنسان ، ولكن في ذلك الوقت ، لم يكن هناك أي مثبطات انتقائية للكيناز معروفة ، وبالتالي يجب أن يتطور هذا المجال بأكمله.
آلي أكمل: وقد تمكنت من تحويل حكم الإعدام بشكل أساسي على CML إلى مجرد جعله مرضًا مزمنًا يمكن التحكم فيه تمامًا.
توني هنتر: يمين. إذا تم تشخيص المرض في وقت مبكر بما فيه الكفاية وهو لا يزال في المرحلة المزمنة ، مرحلة الخمول ، إذن نعم. كثير ، ربما 90 ٪ من المرضى الذين يذهبون إلى Gleevec بعد ذلك ، ينتقل المرض إلى مغفرة. العديد من المرضى الذين ذهبوا إلى Gleevec في عام 2001 عندما تمت الموافقة عليه ما زالوا يأخذون Gleevec. في الواقع ، توقف عدد قليل منهم لأنه يبدو أن المرض يتم علاجه جزيئيًا. لقد تم استئصاله.
آلي أكمل: هذا رائع.
آلي أكمل: أنت جزء من مبادرة قهر السرطان. هل يمكن أن تخبرني عن ماهيتها ، ولماذا هي مهمة؟
توني هنتر: حسنًا ، كان لدى سالك مركز للسرطان منذ عام 1973. كان المعهد دائمًا مهتمًا بالسرطان كمرض يجب فهمه ونأمل في علاجه. إذن ، فإن مركز السرطان لديه آخر ... أيا كان ، 45 عامًا ، 46 عامًا الآن أعتقد ، كان يتابع هذه المهمة لمحاولة فهم السرطان على المستوى الأساسي والمستوى الأساسي ، ثم محاولة الترويج لترجمة بعض اكتشافاتنا في العلاجات. لذا فإن هذا هو أحدث جهودنا لمحاولة التركيز حقًا على أنواع معينة من السرطانات التي تعد أكثر أنواع السرطان استعصاءً على العلاج والتي لا تكون العلاجات الحالية كافية لها. وهي تشمل سرطان البنكرياس ، وهو من بعض المقاييس أكثر أنواع السرطان فتكًا.
آلي أكمل: كان اكتشاف فسفرة التيروزين معلما بارزا ، وآخر هو الذكرى الخمسين هذا العام لأول ورقة بحثية له في المجلة المرموقة. الطبيعة.
توني هنتر: حسنًا ، أحضرت نسخة معي ، أليس كذلك؟ أنا لن أفعل ذلك الطبيعة الآن ، يمكنني أن أخبرك ، ولكن بعد ذلك كان الأمر أسهل كثيرًا. ونعم ، كان من المثير حقًا الحصول عليها. كان لدي ورقتان أخريان قبل ذلك. لقد كنت متحمسًا حقًا للحصول على المرتبة الأولى الطبيعة ورقة ومنذ ذلك الحين نشرنا 26 الطبيعة أوراق على مر السنين.
آلي أكمل: آخر واحد لك هذا العام فقط عن سرطان البنكرياس. هل لك أن تخبرنا المزيد عن ذلك؟
توني هنتر: نعم. لقد بدأت العمل على سرطان البنكرياس لأن زملائي ، رون إيفانز وجيف وال ، اقترحوا عليّ الانضمام إليهم في التقدم بطلب كجزء من فريق أحلام الوقوف في وجه السرطان للعمل على سرطان البنكرياس. كان هدفنا محاولة فهم دور الخلايا غير السرطانية في الورم ، ولذا كان مشروع مجموعتي هو محاولة معرفة ما إذا كانت هناك بروتينات ، وخاصة السيتوكينات ، ورسائل البروتين القادرة على التواصل مع الخلايا السرطانية.
آلي أكمل: يعد سرطان البنكرياس أحد أكثر أنواع السرطان فتكًا ، لأن الورم محاط بغلاف لا يمكن اختراقه من الألياف والبروتينات والخلايا المناعية. هذا يجعل من الصعب اكتشاف الورم ويصعب علاجه. اكتشف العلماء أن خلايا البنكرياس الطبيعية ، التي تسمى الخلايا النجمية ، يمكن أن تلتهب وتبدأ في التواصل مع الخلايا السرطانية بطرق تعزز نمو السرطان.
توني هنتر: نعم ، كان هذا هو نموذجنا. سيكون الحديث المتبادل بين نوعي الخلايا. إنها نوعًا من حلقة مفرغة ، إذا أردت ، تحافظ كلتا الخليتين على بعضهما البعض. لقد أنشأنا فهرسًا لجميع البروتينات التي تصنعها الخلايا النجمية باستخدام تقنية تُعرف باسم قياس الطيف الكتلي لتحديد هذه البروتينات.
آلي أكمل: وقد ركزت على بروتين معين ، هل هذا صحيح؟
توني هنتر: نعم ، وهذا البروتين عبارة عن سيتوكين يسمى العامل المثبط لسرطان الدم ، أو LIF أو قصير ، أو نسميه LIF. ركزنا على هذا جزئيًا لأننا علمنا أن هذا السيتوكين مهم في وظيفة الخلايا الجذعية ، خاصة في الأجنة. LIF مهم للحفاظ على الخلايا الجذعية الجنينية في حالة متعددة القدرات حيث يمكنها تكوين العديد من أنواع الخلايا المختلفة من خلية واحدة. وهكذا كان
خصائص مثيرة للاهتمام يمكن أن تحافظ على مجموعة من الخلايا الجذعية السرطانية ويمكن أيضًا أن تشارك في سلوكها الغازي.
آلي أكمل: وجد الدكتور هانتر وزملاؤه أن أورام البنكرياس لديها مستويات عالية من LIF ، والتي تزداد مع تقدم الورم ، ولكن لمجرد وجود علاقة بين شيئين لا يعني أن أحدهما يسبب الآخر. احتاج الفريق إلى اتصال مباشر أكثر بين LIF والأورام.
توني هنتر: ولذا في هذه المرحلة قررنا أنه يجب علينا اختبار ما إذا كان LIF يلعب دورًا في السرطان. لذلك حصلنا على جسم مضاد أحادي النسيلة ، وهو جسم مضاد يمكنه الارتباط بـ LIF وتحييد نشاطه ، ثم أنشأنا نموذجًا قبل السريري لسرطان البنكرياس. إنه نموذج وراثي للفأر. نعم. عالجنا الفئران ثلاث مرات في الأسبوع بحقنة من الجسم المضاد ، وقمنا أيضًا بدمج ذلك في نصف الفئران مع عقار العلاج الكيميائي ، جيمسيتابين ، وهو معيار الرعاية لمرضى سرطان البنكرياس. لا يزال مستخدمًا ، ولكن الآن مع أشياء أخرى. ووجدنا أن الجسم المضاد مع الجيمسيتابين يبطئ تطور الورم بشكل خاص.
آلي أكمل: رائع. هذا يعني أن LIF كان في الواقع يعزز نمو الورم.
توني هنتر: نعم ، كان ذلك مثيرًا.
آلي أكمل: لذا فهو شيء يمكن أن تستهدفه في الأورام البشرية أيضًا.
توني هنتر: الفكرة هي أننا نستطيع ، والشيء الآخر الذي اكتشفناه هو أنه يمكننا اكتشاف LIF في مصل كل من الفئران والأهم في مصل مرضى سرطان البنكرياس. لذلك يمكن استخدامه كمؤشر حيوي للاستجابة للعلاج لدى الناس.
آلي أكمل: هذه نتيجة ترجمة مثيرة للغاية.
توني هنتر: نعم. لذلك كان هذا حقًا أول مشروع لدي في المختبر تمت ترجمته بالفعل إلى شيء مفيد.
آلي أكمل: نجاح باهر.
توني هنتر: يعني مباشرة. من الواضح أن العديد من الأشياء التي قمنا بها قد استخدمها آخرون للترجمة ، لكننا لم نفعل ذلك من قبل. لذا في نهاية مسيرتي المهنية ، من المثير أن أفعل شيئًا واحدًا على الأقل يمكن ترجمته.
آلي أكمل: لذا فهي تجري تجارب إكلينيكية ، هل هذا صحيح؟
توني هنتر: لذلك طورت شركة صغيرة في تورنتو جسمًا مضادًا آخر يعمل على تحييد LIF ، وهو بروتين LIF البشري ، وبدأت التجارب السريرية في أغسطس من العام الماضي. أغسطس 2018.
آلي أكمل: إذا عدت بالزمن إلى الوراء ، فماذا عن العمل الذي قمت به أو الحياة التي عشتها كعالم ستفاجئ نفسك الجامعية أو نفسك في المدرسة العليا؟ لقد قلت إنك لا تعتقد أنك ستكون في العلم لفترة طويلة.
توني هنتر: إنه لأمر رائع أن تعتقد أنني أقوم بهذا منذ أكثر من 50 عامًا حتى الآن. لقد بدأت كطالب دراسات عليا ، كما تعلمون ، حقًا حتى قبل حل الشفرة الجينية. لم يكن لدينا أي فكرة عن عدد الجينات الموجودة في الكائن الحي ، ولفترة من الوقت خلال أيام التسلسل المبكرة هذه ، كانت هناك أعداد تتراوح من 150,000 إلى ما يصل إلى 30,000 ، واتضح أنها أقل من 30,000. أعتقد أن هذه مفاجأة ، نظرًا لتعقيد الإنسان ، فأنت تحتاج فقط إلى 20,000 جين مختلف لتنمية الجسم والتصرف بالطريقة التي نتصرف بها جميعًا. كانت تلك مفاجأة كبيرة. لذلك لم يكن لدينا فهم حقيقي لكيفية تشفير الحمض النووي للمعلومات ويمكنه توجيه تكوين الخلايا والكائنات الحية لذلك كانت ثورة البيولوجيا الجزيئية التي بدأت في أواخر الستينيات. بمجرد تسلسل الجينوم ، من الواضح أنه يمكننا تصنيف عدد جينات البروتين كينيز التي يمتلكها الكائن الحي. كنا أول من فعل ذلك للجينوم البشري وأبلغنا أن kinome - وهي مجموعة جينات البروتين كينيز - هي 518 في البشر. ماذا بعد؟ أعني ، كان هناك الكثير من المفاجآت على طول الطريق. لا أعتقد أنه كان من السهل التنبؤ ، كما تعلمون ، بالعديد من هذه الأشياء. وأنا بالتأكيد لم أفعل. يسعدني فقط أن أكون جزءًا من بعض الاكتشافات وأتساءل عن جمال الطبيعة ، أليس كذلك؟
آلي أكمل: فقط واحد من أسئلتي الأخيرة. هل لديك أي نصائح محددة ستعطيها لطلاب الدراسات العليا أو الأشخاص الذين يفكرون في الحصول على الدراسات العليا في العلوم؟
توني هنتر: حسنًا ، في العلم بشكل عام ، أعني ، بسبب التقدم السريع في معدل الاكتشاف ، يشعر الناس أحيانًا أنه لم يتبق شيء لاكتشافه. وهذا ليس صحيحًا على الإطلاق. سيكون هناك الكثير لاكتشافه. دائمًا ما أخبر الناس عندما يشرعون في العمل في مجال العلوم ، عندما أقوم بإجراء مقابلات مع طلاب الدراسات العليا المحتملين لبرنامج علم الأحياء ، من المهم طرح سؤال مفاده أنه إذا تمت الإجابة عليه فسيكون له نتيجة مهمة. وظيفة بمعنى أنها ليست في الحقيقة وظيفة من التاسعة إلى الخامسة. أنت تقضي ساعات إضافية في المختبر وحتى في عطلات نهاية الأسبوع ، لكنك تكافأ بقدرتك على السفر حول العالم لحضور الاجتماعات. كما تعلم ، يمكنك أن تأخذ يوم إجازة عندما تشعر بذلك ، طالما يمكنك تنظيم تجاربك. ليس الأمر كما لو كان عليك أن تكون في المختبر من التاسعة إلى الخامسة. يمكنك القيام بذلك في وقتك الخاص ، بشرط أن تنجزه.
آلي أكمل: وهناك الكثير من القمصان الرائعة بداخلها.
توني هنتر: الكثير من القمصان الرائعة ، صحيح.
التعليق الصوتي: انضم إلينا في المرة القادمة لمزيد من علوم سالك المتطورة.
في Salk ، يعمل العلماء المشهورون عالميًا معًا لاستكشاف الأفكار الكبيرة والجريئة ، من السرطان إلى الزهايمر والشيخوخة إلى تغير المناخ.
التعليق الصوتي: حيث يبدأ العلاج هو من إنتاج مكتب الاتصالات التابع لمعهد Salk.