طور باحثو سالك نموذجًا جديدًا لدراسة الفصام والحالات العصبية الأخرى

29 أغسطس 2013

طور باحثو سالك نموذجًا جديدًا لدراسة الفصام والحالات العصبية الأخرى

يجب أن يكون للنموذج تطبيق واسع النطاق للبحث الصيدلاني

29 أغسطس 2013

لا جولا ، كاليفورنيا - يعد الفصام أحد أكثر الحالات العصبية تدمرًا ، حيث يعاني 30 بالمائة فقط من المصابين به من الشفاء التام. في حين أن الأدوية الحالية يمكن أن تتحكم في معظم الأعراض الذهانية ، فإن آثارها الجانبية يمكن أن تترك الأفراد في حالة إعاقة شديدة لدرجة أن المرض يصنف ضمن الأسباب العشرة الأولى للإعاقة في البلدان المتقدمة.

الآن ، في عدد هذا الأسبوع من وقائع الاكاديمية الوطنية للعلوم, توماس أولبرايت وصف ريكاردو جيل دا كوستا من معهد سالك للدراسات البيولوجية نظامًا نموذجيًا يكمل الجسر بين الدراسات الخلوية والإنسانية لمرض انفصام الشخصية ، وهو تقدم من شأنه أن يساعد في تسريع تطوير علاجات لمرض انفصام الشخصية والاضطرابات العصبية الأخرى.

يقول أولبرايت ، رئيس كونراد تي بريبيس في أبحاث الرؤية: "جزء من رعب الفصام هو أن الدماغ لا يستطيع دمج المعلومات الحسية بشكل صحيح ، وبالتالي فإن العالم عبارة عن سلسلة مربكة من أجزاء غير مترابطة من المدخلات". "لقد أنشأنا نموذجًا يختبر القدرة على القيام بالتكامل الحسي ، والذي يجب أن يكون مفيدًا للغاية لأبحاث المستحضرات الصيدلانية."

حاليًا ، يعاني أكثر من 1.1٪ من سكان العالم من مرض انفصام الشخصية ، مع وجود ما يقدر بثلاثة ملايين شخص في الولايات المتحدة وحدها. التكلفة الاقتصادية باهظة: في عام 2002 ، أنفق الأمريكيون ما يقرب من 63 مليار دولار على علاج وإدارة الإعاقة. لا تزال التكلفة العاطفية أعلى: XNUMX في المائة من المصابين بالفصام يدفعهم عبء التعامل مع المرض إلى الانتحار.

في البداية ، كان يُعتقد أن الكميات الزائدة من الناقل العصبي الدوبامين تسبب أعراضًا ذهانية ، وفي الواقع ، تعمل الأدوية الحالية المضادة للذهان عن طريق منع الدوبامين من دخول خلايا الدماغ. لكن جميع هذه الأدوية تقريبًا لها آثار جانبية معرفية شديدة ، مما دفع الباحثين إلى التكهن بضرورة مشاركة آلية أخرى.

جاء الدليل الرئيسي لفهم الفصام مع تطوير phencyclidine (PCP) في عام 1956. وكان القصد منه إبقاء المرضى نائمين بأمان أثناء العمليات الجراحية ، ولكن استيقظ العديد منهم بأعراض مشابهة لتلك التي يعاني منها الأشخاص المصابون بالفصام ، بما في ذلك الهلوسة والارتباك الذي يعانون منه. الشعور "بالانفصال" عن أطرافهم ، مما يؤدي إلى التخلي عن الفينول الخماسي الكلور للأغراض السريرية. بعد عقد من الزمان ، تم استبداله بمشتق يسمى الكيتامين. عند الجرعات العالية بما يكفي لنوم المرضى ، يعتبر الكيتامين مخدرًا فعالًا. عند الجرعات المنخفضة ، ينتج مؤقتًا نفس التأثيرات الشبيهة بالفصام مثل الفينول الخماسي الكلور.

يعتبر العقاران جزءًا من فئة تسمى مضادات مستقبلات N-methyl-D-aspartate. في الأساس ، يعملون عن طريق التهام الآلية التي من خلالها يدخل الغلوتامات ، الناقل العصبي الرئيسي الاستثاري ، إلى خلايا الدماغ. وبالتالي ، من الواضح أن خلل الدوبامين مسؤول عن بعض أعراض الذهان ، على الرغم من أن هذه ليست القصة الكاملة على الأرجح.

يقول أولبرايت: "في حين أن الدوبامين محدود الوصول إلى الدماغ ، فمن المتوقع أن يكون لأي خلل وظيفي في الغلوتامات نوع من التأثيرات واسعة الانتشار التي نراها في الاضطرابات الإدراكية المرتبطة بالفصام". "ومع ذلك ، فقد تم الجدل حول أي ناقل عصبي كان أولًا بالنسبة لهذه الاضطرابات - الجلوتامات أم الدوبامين - منذ سنوات."

كان الوقوف في طريق إجابة محددة هو Catch-22 للباحث: العديد من التجارب المصممة لفهم الاضطرابات المعرفية مثل الفصام أو الزهايمر تتطلب انتباه المشارك الواعي - ومع ذلك فإن هذه الاضطرابات تتداخل مع الانتباه.

للتغلب على هذا ، تحول العلماء إلى مخطط كهربية الدماغ (EEGs) ، والذي يمكن استخدامه للكشف عن التغيرات في الحالات التي لا ينتبه فيها الشخص بوعي إلى المنبه ، عن طريق تسجيل الإشارات الكهربائية للدماغ من خلال أقطاب كهربائية موضوعة في غطاء فروة الرأس. في أحد الاختبارات ، يتم تشغيل سلسلة من النغمات ، لكن نغمة "كرة غريبة" تكسر النمط في التسلسل. لا يزال بإمكان الدماغ السليم تحديد الاختلافات بسهولة ، حتى لو كان أحد المشاركين يركز على مهمة أخرى ، مثل قراءة مجلة.

يقول أولبرايت: "الاختبار ناجح لأن الدماغ هو آلة تنبؤ ، وقد صُمم لتوقع ما سيحدث بعد ذلك". "إذا كانت لديك ذاكرة عاملة صحية ، فيجب أن تكون قادرًا على إدراك نمط ما وملاحظة ما ينتهكه شيء ما ، لكن المرضى الذين يعانون من بعض اضطرابات الصحة العقلية يفتقرون إلى هذه القدرة الأساسية."

في بحثهم الأخير ، اكتشف فريق أولبرايت الفرق من خلال إشارتين ، إمكانات دماغية مرتبطة بالحدث تسمى سلبية عدم التطابق (MMN) و P3. يعكس MMN نشاط الدماغ التفاضلي إلى نغمة الكرة الغريبة المكتشفة ، أقل من مستوى الإدراك الواعي. تلتقط P3 المرحلة التالية: توجيه انتباه الموضوع إلى نغمة غريب الأطوار.

ومع ذلك ، لا تزال هناك فجوة في التفاهم. بينما يمكن للعلماء القيام بعمل خلوي في نماذج حيوانية حول دور الدوبامين مقابل الغلوتامات ، ويمكنهم إجراء تخطيط كهربية الدماغ في البشر ، إلا أن الجسر بين الاثنين ظل بعيد المنال. يمكن لمثل هذا الجسر أن يساعد العلماء في فهم كيفية عمل الأدمغة السليمة والمضطربة من المستوى الخلوي إلى التفاعلات المتعددة بين مناطق الدماغ. علاوة على ذلك ، يمكنه تمكين التجارب قبل السريرية والسريرية التي تربط مستويات الخلايا والأنظمة من أجل طرق علاجية ناجحة.

لقد عبر جيل دا كوستا أخيرًا الجسر من خلال صياغة أول إعداد غير جراحي لمخطط كهربية الدماغ لفروة الرأس يسجل بدقة من أدمغة الرئيسيات غير البشرية ، بنفس الكثافة النسبية للأقطاب الكهربائية مثل غطاء الإنسان ولا تسبب أي تشوهات في الإشارة من خلال نوبة غير صحيحة. يسمح له هذا الإعداد بالحصول على قياسات دقيقة لـ MMN و P3 ، مع نفس البروتوكولات المتبعة في البشر. نتيجة لذلك ، اقترب المختبر أكثر من أي وقت مضى من فك تشابك دور الدوبامين والغلوتامات.

"في حين أن القوارض ضرورية لفهم الآليات على المستوى الخلوي أو الجزيئي ، وعلى مستوى إدراكي أعلى ، فإن أفضل ما يمكنك فعله هو نوع من القياس التقريبي. الآن ، أخيرًا ، يمكننا الحصول على مراسلات فردية "، كما يقول جيل دا كوستا. "من أجل التكامل الحسي ، تدعم النتائج التي توصلنا إليها مع هذا النموذج فرضية الغلوتامات."

تهتم شركات الأدوية بالنموذج ، بسبب إمكانية إجراء اختبارات أكثر دقة وعالمية فحوصات MMN / P3. "صانعو الدماغ هؤلاء متماثلون في العشرات من الأمراض العصبية ، بالإضافة إلى إصابات الدماغ ، لذلك يمكنك اختبار العلاجات المحتملة ليس فقط لمرض انفصام الشخصية ، ولكن لحالات مثل باركنسون ، والزهايمر ، والاضطراب ثنائي القطب ، وإصابات الدماغ الرضحية ،" يقول جيل دا كوستا. "نأمل أن يساعد هذا في بدء حقبة جديدة في العلاجات العصبية."

الباحثون الآخرون في الدراسة هم جين آر ستونر ورينارد فونج من معهد سالك للدراسات البيولوجية.

هذا العمل مدعوم من قبل المعهد الوطني للعيون، وبرنامج منح الابتكار التابع لمعهد Salk وجائزة مؤسسة Catharina.

عن معهد سالك للدراسات البيولوجية:
معهد سالك للدراسات البيولوجية هو أحد المؤسسات البحثية الأساسية البارزة في العالم ، حيث يقوم أعضاء هيئة التدريس المشهورون دوليًا بالتحقيق في أسئلة علوم الحياة الأساسية في بيئة فريدة وتعاونية وإبداعية. من خلال التركيز على الاكتشاف وتوجيه الأجيال القادمة من الباحثين ، يقدم علماء Salk مساهمات رائدة لفهمنا للسرطان والشيخوخة والزهايمر والسكري والأمراض المعدية من خلال دراسة علم الأعصاب وعلم الوراثة وبيولوجيا الخلايا والنباتات والتخصصات ذات الصلة.

تم الاعتراف بإنجازات أعضاء هيئة التدريس بالعديد من الأوسمة ، بما في ذلك جوائز نوبل والعضويات في الأكاديمية الوطنية للعلوم. تأسس المعهد في عام 1960 من قبل رائد لقاح شلل الأطفال جوناس سالك ، وهو مؤسسة مستقلة غير ربحية ومعلم معماري.