تشير كلمة "S" إلى المفاجأة: يلعب مضاد التخثر دورًا غير متوقع في الحفاظ على سلامة الدورة الدموية

1 سبتمبر 2009

يشير الحرف "S" إلى المفاجأة: يلعب مضاد التخثر دورًا غير متوقع في الحفاظ على سلامة الدورة الدموية

1 سبتمبر 2009

لا جولا ، كاليفورنيا — بروتين إس ، بروتين معروف مضاد للتخثر ، يحافظ على تدفق الدم بأكثر من طريقة ، اكتشف باحثون في معهد سالك للدراسات البيولوجية. يساهم البروتين في تكوين ووظيفة الأوعية الدموية الصحية.

وجد الباحثون أن الفئران التي تفتقر إلى البروتين S عانت من جلطات دموية ضخمة ، ولكن لديها أيضًا أوعية دموية معيبة تسمح لخلايا الدم بالتسرب إلى الأنسجة المحيطة.

يقول المؤلف الأول Tal Burstyn-Cohen ، دكتوراه ، وهو طبيب سابق في علم الأحياء العصبي الجزيئي: "لقد توقعنا اكتشاف مشاكل التخثر ، لكن الدور البارز للبروتين S في تطوير الأوعية الدموية والحفاظ عليها كان غير متوقع تمامًا" المختبر والآن في قسم طب وجراحة العيون ، مركز هداسا الطبي ، القدس ، إسرائيل.

هناك أكثر من 200 طفرة بشرية وتعدد أشكال في الترميز الجيني للبروتين S ، والذي تم تسميته بشكل تعسفي على اسم مدينة سياتل ، مدينة اكتشافه. تؤدي أوجه القصور الناتجة إلى تأهب الحاملات للتخثر الوريدي العميق ، والسكتات الدماغية في سن مبكرة ، والإجهاض المتكرر ، وتسمم الحمل ، وترتبط بالعديد من أمراض المناعة الذاتية ، وأبرزها الذئبة الحمامية الجهازية.

يقول "البروتين S جزيء مثير للاهتمام حقًا" جريج ليمكي، دكتوراه ، أستاذ في مختبر سالك للبيولوجيا العصبية الجزيئية ، الذي قاد الدراسة ، والتي ظهرت في عدد 1 سبتمبر 2009 من مجلة التحقيقات السريرية. "خلال مسار التطور ، تم اختياره من سلسلة التخثر لتنظيم الالتهاب في جهاز المناعة."

في اللحظة التي يتم فيها اختراق وعاء دموي ، ينشط شلال التخثر سلسلة من الإنزيمات بطريقة تشبه الدومينو ، مما يسمح بالتشكيل السريع لسدادة في موقع الإصابة. كجزء من نظام مُعاير بعناية من الضوابط والتوازنات ، يساعد بروتين S في تثبيط عوامل التخثر Va و VIIIa ، مما يمنع التخثر المفرط.

في المرضى الذين يولدون بنسختين غير طبيعيتين من جين البروتين S ، يمكن أن يحدث شكل حاد من الخثار يسمى فرفرية فولمينان. تتضمن هذه الحالة المهددة للحياة تخثرًا شديدًا في معظم أنحاء الجسم ، مما يؤدي في النهاية إلى موت الأنسجة.

لكن البروتين S يرتبط أيضًا بمجموعة ثلاثية من المستقبلات ، Tyro3 ، و Axl ، و Mer وتنشطها ، والتي تُعرف مجتمعة باسم TAMs. بصرف النظر عن مشاركتها في مجموعة من العمليات الخلوية ، فإن أشهر أنواع TAMs تعمل بمثابة "مفتاح رحلة" جزيئي يمنع الجهاز المناعي من الخروج عن نطاق السيطرة والانقلاب على الجسم.

على الرغم من أن الدور المزدوج للبروتين S في التخثر والالتهاب هو الدور الذي عرفه العلماء لسنوات ، إلا أن وظيفته بالضبط ظلت لغزًا. Lemke و Burstyn-Cohen ، الراغبين في فهم التفاصيل الجزيئية ، ابتكروا فئرانًا فقدت الجين ProS1 ، الذي يشفر البروتين S.

يقول بورستين كوهين: "كان هذا آخر جين يشفر مكونًا حاسمًا في شلال تخثر الدم الذي يتم تعطيله في الفئران ، وربما يكون النمط الظاهري الناتج هو الأشد منها جميعًا". تموت الفئران التي لا تحتوي على بروتين S الوظيفي في الرحم بجلطات دموية استهلاكية ضخمة ، والتي تمتص جميع عوامل التخثر المتاحة ، مما يتسبب في نزيف حاد في مكان آخر.

بالإضافة إلى الجلطات الدموية ، كانت هذه الفئران تعاني أيضًا من مشاكل في سلامة الأوعية الدموية وعمل هذه الأوعية الدموية. يوضح بورستين كوهين أن "مستقبلات TAM مهمة للحفاظ على السلامة الفسيولوجية للعضلات الملساء التي تبطن الأوعية الدموية". "بدون البروتين S تكون طبقة العضلات مضطربة ، وتسرب الأوعية الدموية."

مثل المكونات الأخرى لسلسلة التخثر ، يتم إنتاج معظم البروتين المنتشر S بواسطة خلايا الكبد في الكبد ، أو هكذا كان يعتقد. عندما أوقف Burstyn-Cohen إنتاج البروتين S في خلايا الكبد ، انخفضت مستويات البروتين S بمقدار النصف فقط. كشفت نظرة فاحصة أن الخلايا البطانية التي تبطن الأوعية الدموية نفسها توفر معظم البروتين المتبقي.

يقول ليمكي: "تعتبر اضطرابات تخثر الدم هدفًا جيدًا للعلاج الجيني لأن عدم وجود عامل واحد يمكن أن يخرب قدرة الجسم على وقف النزيف أو إيقاف عملية التخثر". "تشير النتائج التي توصلنا إليها إلى أنه بالإضافة إلى خلايا الكبد ، فإن الخلايا البطانية ، التي يمكن الوصول إليها بسهولة عبر الجهاز الدوري ، قد تكون هدفًا جيدًا بشكل خاص للعلاج الجيني لتصحيح العيوب الوراثية أو المكتسبة في ProS أو غيرها من المنظمين لتخثر الدم."

للحصول على معلومات حول تسويق هذه التقنية ، يرجى الاتصال بـ Salk Office of Technology Development، (858) 453-4100، Ext. 1278.
تم دعم هذا العمل من قبل المعاهد الوطنية للصحة ، ومنح من معهد أبحاث الذئبة ، وصندوق شتاين الوقفي ، ومؤسسة هوفمان.

ساهمت أيضًا في هذا العمل ماري جو هيب ، دكتوراه ، في قسم الطب الجزيئي والتجريبي في معهد سكريبس للأبحاث ، لا جولا.

عن معهد سالك للدراسات البيولوجية:

معهد سالك للدراسات البيولوجية هو أحد المؤسسات البحثية الأساسية البارزة في العالم ، حيث يقوم أعضاء هيئة التدريس المشهورون دوليًا بالتحقيق في أسئلة علوم الحياة الأساسية في بيئة فريدة وتعاونية وإبداعية. من خلال التركيز على الاكتشاف وتوجيه الأجيال القادمة من الباحثين ، يقدم علماء Salk مساهمات رائدة لفهمنا للسرطان والشيخوخة ومرض الزهايمر والسكري واضطرابات القلب والأوعية الدموية من خلال دراسة علم الأعصاب وعلم الوراثة وبيولوجيا الخلايا والنباتات والتخصصات ذات الصلة.

تم الاعتراف بإنجازات أعضاء هيئة التدريس بالعديد من الأوسمة ، بما في ذلك جوائز نوبل والعضويات في الأكاديمية الوطنية للعلوم. تأسس المعهد في عام 1960 من قبل رائد لقاح شلل الأطفال جوناس سالك ، وهو مؤسسة مستقلة غير ربحية ومعلم معماري.